Nesteroidní antirevmatika (NSA) jsou heterogenní skupinou léčiv, která poskytuje nepochybný a jasný profit při léčbě bolesti a inflamace pro svůj analgetický, antipyretický a antiinflamatorní efekt. Z tohoto důvodu patří mezi nejčastěji předepisovaná léčiva, zvláště ve vyšších věkových skupinách, a podávání je často dlouhodobé.

___

___

Jejich využití je však spojeno s potenciálně závažnými nežádoucími účinky na gastrointestinální (GIT) a kardiovaskulární trakt a některé další orgány. Tyto nežádoucí účinky jsou příčinou signifikantní morbidity i mortality. Jak pozitivní terapeutický efekt, tak rozvoj nežádoucích účinků mají společnou osu, a to inhibici endogenní biosyntézy prostaglandinů. Prostaglandiny (PG) hrají důležitou roli v řadě buněčných odpovědí a patofyziologických procesů, jako je modulace zánětlivé reakce a její ukončení, v buněčné protekci gastrointestinálního traktu, v ovlivnění angiogeneze, hemostázy, v procesech tvorby trombu a v aterogenezi. PG se tvoří intracelulárně z kyseliny arachidonové aktivitou cyclooxygenázy (COX), která existuje ve formě dvou isoenzymů, COX-1 a COX-2. Tyto dva proteiny jsou z 50-60 % homologní, ale jsou kódovány na odlišných chromozómech. COX-1 je konstitutivní enzym s téměř rovnovážnou expresí ve většině buněk organismu. COX-2 je exprimován v řadě buněk organismu až pod vlivem bakteriálních polysacharidů, proinflamatorních cytokinů (např. TNFa, IL-1b) či růstových faktorů, tedy většinou při rozvoji lokální zánětlivé reakce. PG produkované COX-1 tedy hrají
důležitou roli v řadě fyziologických funkcí (cytoprotekce v GIT, agregace destiček, modulace tonu hladkého svalstva ve stěně cév). PG produkované COX-2 hrají důležitou roli v procesech inflamace, kancerogeneze, ale i v procesech hojení. 

V léčbě zánětu a bolesti se uplatňuje tedy především efekt blokády COX-2 produkovaných PG v místě patologického procesu. 

NSA můžeme rozdělit dle selektivity vůči oběma COX isoenzymům na:

• Selektivní inhibitory COX-1 (např. kyseli na acetylsalicylová do 200 mg/den)
• Neselektivní inhibitory COX-1 a COX-2 (např. ibuprofen, indomethacin, naproxen, piroxicam)
• Selektivní inhibitory COX-2 (např. nabumeton, meloxicam, nimesulid) 
• Vysoce selektivní ihibitory COX-2 (např. celecoxib, rofecoxib)

Celá řada funkcí žaludeční sliznice vedoucí k ochraně slizničních buněk žaludku a duodena je řízena endogenními PG.

Cytoprotektivní efekt PG v žaludku a duodenu zahrnuje:

• Stimulace sekrece mucinu
• Stimulace sekrece bikarbonátu a fosfolipidů
• Zlepšení cévního zásobení a dodávky kyslíku do epiteliálních buněk (lokální vasodilatace)
• Zvýšená migrace epiteliálních buněk směrem k luminální vrstvě 
• Zvýšená proliferace epiteliálních buněk

První dva mechanismy pomáhají vytvářet na povrchu žaludeční sliznice alkalickou vrstvu, která brání difúzi kyseliny a pepsinu z lumen do buněk mukózy. Deficit PG v důsledku efektu NSA na funkce COX-1 vede k narušení těchto ochranných funkcí a následně k poškození sliznice žaludku  a dvanáctníku kyselinou a pepsinem. Toto iniciální poškození může v případě dalšího trvání inzultu vést k tvorbě žaludečního či duodenálního vředu s možnými závažnými komplikacemi (krvácení, perforace, obstrukce atd). Poškození žaludeční či duodenální sliznice při užívání NSA je velmi časté a tíže nálezu se pohybuje od drobných slizničních lézí (petechie či eroze) po závažné a endoskopicky detekovatelné poškození (vředy a jejich komplikace). 

Mírné slizniční změny způsobené NSA jsou poměrně rychle reparovány restitucí sliznice, a pokud není poškozena bazální membrána a změny nepostihují lamina muscularis mucosae, tak se slizniční léze reparují během několika dní. Tento reparační proces je vysoce závislý na funkci PG a oxidu dusného (NO). Restituce žaludeční sliznice je spojena s indukcí COX-2 (zde tedy pozitivní efekt). Negativní vliv lékové inhibice COX-2 na obnovu žaludeční sliznice u NSA indukovaných poškození není zatím jednoznačně definován, nicméně COX-2 hrají zřejmě důležitou roli v hojení preexistujících erozí a vředů. Zdá se tedy, že pro ulcerogenní účinek NSA není důležitá pouze blokáda COX-1, ale rovněž současné zablokování isoenzymu COX-2 (a tím zablokování reparativních procesů žaludeční sliznice). Studie na zvířatech prokázaly, že v případě poškození žaludeční sliznice aspirinem dochází ke zvýšené produkci protektivního lipoxinu A4, který je cytoprotektivní. Ev. současnou blokádou COX-2 (např. selektivními COX-2 inhibitory) je tento efekt oslaben a žaludeční sliznice je výrazněji poškozena. Simultánní užití nízké dávky aspirinu v kombinaci se selektivními COX-2 inhibitory vede tedy hlubší deplecí PG k závažnějším GIT komplikacím, než užití aspirinu samotného. 

Závažné poškození sliznice žaludku a duodena (vředy apod.) v důsledku NSA jsou kombinací lokálního efektu NSA na sliznici (lokální iritace a poškození sliznice vedoucí k možnosti průniku HCl a pepsinu ke sliznici) a jejich efektu systémového, který spočívá v celkové depleci PG při COX inhibici. 

Systémový efekt NSA hraje v patogenezi poškození GIT sliznice dominantní roli. Event. rektální či parenterální podání NSA nemůže tedy být prevencí rozvoje žaludečních a duodenálních vředů a jejich komplikací.

Rizikové faktory gastroduodenální toxicity NSA

Riziky rozvoje gastroduodenálních komplikací NSA se zabývala řada studií, které vyústily v doporučení American College of Cardiology a American College of Gastroenterology. Rizikovými faktory pro signifikantní toxicitu NSA jsou vyšší věk (> 64), anamnéza GIT onemocnění, současné užívání kyseliny
acetylsalicylové a kortikoidů.

Pacienti mohou být stratifikováni do tří skupin dle výše rizika:

Vysoké riziko

• Anamnéza komplikovaného žaludečníhovředu
• Mnohočetné (> 2) rizikové faktory (níže) 

Střední riziko (1-2 rizikové faktory)

• Věk > 65 let
• Vysoká dávka NSA
• Anamnéza nekomplikovaného žaludečního vředu
• Současné užívání kyseliny acetylsalicylové (včetně menších dávek), kortikoidů, antikoagulancií

Nízké riziko

• Bez rizikových faktorů

Metaanalýza NSA a COX-inhibitory

V roce 2013 byla publikována metaanalýza, která srovnávala neselektivní NSA s COX-2 inhibitory.15 Je patrné, že jakákoliv NSA léčba zvyšuje riziko GIT komplikací včetně závažných. Riziko  je vyšší v závislosti na délce léčby (v případě indomethacinu je vyšší již po sedmi dnech léčby). Riziko stoupá s vyšší dávkou NSA. Z jiných metaanalýz vyplývá, že selektivní COX-2 inhibitory15 mají nižší riziko GIT krvácení ve srovnání s neselektivními NSA, ale riziko komplikací je stále větší, než při užití placeba. Selektivní COX-2 inhibitory jsou bezpečnější než konvenční (neselektivní) NSA v redukci krvácení do GIT, nicméně stále jsou spojeny s určitým rizikem GIT komplikací. Jejich potenciální efekt ve snížení rizika GIT komplikací může být negován současným užitím
kys. acetylsalicylové či jiných COX-1 inhibitorů. Rovněž pacienti užívající Warfarin a současně selektivní COX-2 inhibitory měli zvýšené riziko hospitalizace pro krvácení do horní části trávicího traktu (HČTT). Je patrný rovněž pokles v preskripci původně široce užívaných COX-2 selektivních inhibitorů v důsledku kardiovaskulární toxicity (vyšší frekvence nefatálních infarktů myokardu či cévních mozkových příhod), která vedla u řady těchto preparátů ke stažení z trhu.

Prevence nežádoucích účinků NSA na žaludeční a duodenální sliznici

Nežádoucí účinky NSA na žaludeční a duodenální sliznici jsou poměrně dobře popsány a definovány a veškeré snahy by tedy měly být zaměřeny na primární prevenci. Iniciální změny ve sliznici jsou většinou asymptomatické a nejsou tedy klinickým vodítkem. Obecně je důležité užívat co nejmenší dávky NSA, co nejkratší dobu, zabránit současné medikaci kortikoidy, antikoagulancii či kyselinou acetylsalicylovou, užívat bezpečnější NSA (COX-2 inhibitory, diclofenac, ibuprofen) a přistoupit k eradikaci infekce Helicobacterem pylori (HP), je-li přítomná a prokázaná. Eradikace HP zřetelně a významně snižuje riziko komplikací při léčbě NSA, zvláště u pacientů s vyšším rizikem komplikací.
Dle doporučených postupů (viz výše) lze u pacientů odhadnout riziko komplikací, nicméně ke každému pacientovi je třeba přistupovat zcela individuálně a individuálně event. riziko zhodnotit. U pacientů s vyšším rizikem lze preventivně podávat inhibitory protonové pumpy (PPI) nebo syntetický prostaglandin E (misoprostol). Event. užití blokátorů H2 receptorů není efektivní a jejich protektivní efekt při prevenci vzniku žaludečního vředu nebyl prokázán20, lze pouze připustit určitý efekt při prevenci duodenálních vředů. 

Jistý pozitivní efekt byl prokázán pouze při jejich vysokých dávkách. Misoprostol není v běžné klinické praxi užíván pro vyšší cenu a nižší toleranci (především průjem a abdominální dyskomfort). PPI jsou však v prevenci GIT poškození indukovaném NSA vysoce účinné a preferované. V řadě studií pacienti s preventivním podáváním PPI při NSA neměli při endoskopické kontrole žádné vředy. Počet pacientů s rozvojem vředové komplikace je podobný jak ve skupině léčených PPI a selektivními COX-2 inhibitory, tak ve skupině s PPI a neselektivními NSA. Je tedy možné, že přidání PPI k léčbě NSA do určité míry eliminuje původní výhodu COX-2 inhibitorů. I přes tento fakt je zřejmě kombinace PPI se selektivními COX-2 inhibitory nejefektivnějším přístupem k prevenci GIT komplikací. PPI jsou rovněž lékem první volby v případě léčby již vytvořených GIT lézí při léčbě NSA. Během hojení žaludečních a duodenálních vředů by se neměly užívat žádná NSA, tedy ani COX-2 inhibitory, neboť tento isoenzym je přítomný v okrajích a spodině slizničních lézí a souvisí s jejich hojením. 

Závěr 

Léčba bolesti či zánětlivých onemocnění NSA je velmi účinná a efektivní. Tyto léky proto patří mezi jedny z nejčastěji předepisovaných. Jejich užití je však spojeno s řadou potenciálně závažných komplikací, kterým je však možné správnou indikací NSA a individuálním zhodnocením rizika pro konkrétního pacienta předejít. Rizika užívání NSA je nutné si stále uvědomovat a v případě dlouhodobější léčby NSA zvážit primárně preventivní opatření. Dbát je nutné i na riziko kombinace různých NSA či kombinace NSA s kyselinou acetylsalicylovou.

Zdroj: MUDr. Václav Hejda, Oddělení gastroenterologie a
hepatologie I. Interní klinika FN Plzeň