V ekonomicky vyspělém světě představuje hypertenze jeden z nejvýznamnějších  rizikových faktorů pro kardiovaskulární onemocnění. Léčba hypertenze  sice vede významně ke snížení kardiovaskulární morbidity a mortality, ale jak  ukazují nedávno publikované práce, 1,2 stále velká část hypertoniků není dobře  léčena, protože nedosahuje cílových hodnot krevního tlaku.

___

___

Při monoterapii  tohoto cíle dosahujeme jen u 30 % hypertoniků, proto je výhodnější používat  kombinační léčbu. Tuto léčbu můžeme nasadit ihned při hodnotách krevního  tlaku > 160/100 mm Hg a nebo při cílové hodnotě TK kolem 130/80 mm Hg.

Amlodipin

Amlodipin  patří mezi dihydropyridinové  kalciové blokátory. Jeho hlavní působení  je zaměřeno na cévní stěnu – vede  k vazodilataci a poklesu periferní cévní  rezistence. Vazodilatační efekt není  omezen pouze na periferní arteriální  řečiště, ale projevuje se i v koronární   irkulaci, proto působí antianginózně.   Dalšími charakteristikami, kterými  bychom mohli amlodipin definovat, je  vysoká lipofilita, pozvolný nástup účinku  po podání a minimální kolísání plazmatických  hladin. Díky dlouhodobému  působení (biologický poločas je 36 hodin,   při opakovaném podání až 60 hodin)   je možno preparát podávat 1x denně.

Účinek amlodipinu se zvyšuje s velikostí  dávky. Velmi výhodná je jeho metabolická  neutralita, kdy neovlivňuje lipidový ani  sacharidový metabolismus. Nezpůsobuje  zvýšení tepové frekvence, protože nevede  k aktivaci sympatiku a neovlivňuje  plasmatickou reninovou aktivitu a osu  renin – angiotensin – aldosteron. Pozitivem  rovněž je, že nepůsobí ortostatickou  hypotenzi a nevede k bronchokonstrikci.   Má kardioprotektivní vlastnosti, je schopen  navozovat regresi hypertrofie levé  komory srdeční. 3 Účinnost amlodipinu   prokázalo několik velkých studií, z nichž  asi nejdůležitější je studie ASCOT. ⁴ V této  studii byly porovnávány dva typy kombinační  léčby hypertenze (amlodipin  + perindopril vs. atenolol + thiazidové  diuretikum). Studie byla předčasně  ukončena, protože ve větvi s amlodipinem  došlo k poklesu kardiovaskulární  mortality o 24 % a celkové mortality  o 11 %. Podstudie CAFE prokázala, že  amlodipin pozitivně ovlivňuje centrální  krevní tlak a tímto mechanismem vede  ke snížení kardiovaskulárních příhod.  

Příznivý efekt amlodipinu prokázaly  i další studie – ALLHAT a ACCOMPLISH. ⁵  Mezi hlavní nežádoucí efekty amlodipinu  patří periferní otoky DK a bolesti hlavy.   Otoky dolních končetin jsou nejčastějším  důvodem přerušení léčby amlodipinem.   Četnost výskytu otoků se zvyšuje se  stoupající dávkou.  

Bisoprolol

Bisoprolol je hydrofilní, kardioselektivní  beta-blokátor, bez vnitřní sympatomimetické  aktivity. Hlavním mechanismem  antihypertenzního působení  beta-blokátorů, které však není zcela  přesně známo, je mimo jiné nejspíše  působení na presynaptické beta-receptory.   Beta-blokátory (BB) v léčbě  hypertenze mají několik nesporných  výhod. Snižují krevní tlak v klidu i po  zátěži. Pokles tlaku je prakticky shodný  vleže i vstoje. 6 Nepůsobí posturální  hypotenzi, proto jsou vhodné k léčbě  hypertenze i u starších osob, jak  prokázala studie STOP. ⁷ Metaanalýzy  dalších studií ukázaly, že BB ve srovnání  s placebem vedou ke snížení rizika  CMP o 20 %. ⁸ Z dalších prací vyplývá  zajímavý fakt průkazu pozitivního vlivu
BB při hodnocení tloušťky intima/medie.   ⁹ Při užívání BB dochází k potlačení  sekrece reninu, poklesu angiotensinu  II a aldosteronu. Plasmatická hladina  katecholaminů v klidu se většinou  nemění. ⁶ K normalizaci krevního tlaku  při monoterapii BB dochází asi u 50 %  nemocných s mírnou až středně těžkou  hypertenzí. Plného léčebného účinku je  dosaženo teprve po 2–3 týdnech léčby.  

Rozhodně nelze vynechat pozitivní  působení BB na zpomalení tepové frekvence.   Je dlouhodobě známo, že zvýšená  tepová frekvence vede ke zhoršení  celkové i kardiovaskulární morbidity  a mortality. Tento fakt se zdůrazňuje  hlavně v souvislosti s ischemickou  chorobou srdeční a srdečním selháním.   ¹⁰ Stejně však platí i v souvislosti  s hypertenzí. V placebové větvi studie  SYST-EUR u starších hypertoniků byl  prokázán výrazný nárůst mortality při  tepové frekvenci > 80/min. ¹¹ Podobné  výsledky prokázala i studie HARVEST. ¹²  Tento fakt byl rovněž zakomponován do  Evropských doporučení pro léčbu hypertenze  z roku 2013: „Měření krevního  tlaku by mělo být vždy spojeno s měřením
tepové frekvence, protože klidové  hodnoty tepové frekvence mohou být za  jistých stavů, včetně hypertenze, nezávislým  prediktorem kardiovaskulárních  onemocnění nebo fatální příhody“. ²  Přes veškerá výše uvedená pozitiva BB  je nutné uvést i jejich nežádoucí účinky. Mezi ně patří negativní vliv na lipidový  metabolismus (zvýšení triglyceridů  a snížení HDL-cholesterolu) vyvolávané  hlavně neselektivními BB, méně  často kardioselektivními. Rovněž není  příznivý vliv na sacharidový metabolismus,   který je opět hlavně vyjádřen  u neselektivních BB. Mezi absolutní  kontraindikace podání BB patří astma  bronchiale, A-V blokáda 2. a 3. stupně  a myastenia gravis.

Nová fixní kombinace amlodipin + bisoprolol

Účinnost a bezpečnost fixní kombinace  bisoprololu a amlodipinu ověřovala studie,   kterou provedl Rana se spolupracovníky. ¹³  Celkem bylo zařazeno 801 pacientů s nově  diagnostikovanou hypertenzí 2. stupně  nebo monoterapií nedostatečně kontrolovanou  hypertenzí, kterým byla podávána  dávka 5 mg bisoprololu a 5 mg amlodipinu  v jedné tabletě. Průměrný věk pacientů byl  53,6 roku. Muži byli ve studii zastoupeni
59,7 %. Po čtyřech týdnech léčby došlo  k poklesu průměrného systolického tlaku  ze vstupních hodnot 171,9 ± 17,9 mm Hg  na 134,3 ± 10,1 mm Hg a průměrného  diastolického tlaku ze 103,9 ± 9,6 mm Hg  na 83,4 ± 6,2 mm Hg. Průměrná tepová  frekvence poklesla z 83,3 ± 9,6 tepů/min na 74,6 ± 6,8 tepů/min. Snížení obou  hodnot tlaku i pulsu bylo signifikantně  významné. Cílových hodnot krevního tlaku  < 140/90 mm Hg ve studii dosáhlo 82,5 %  pacientů. Výbornou toleranci uvádělo 90 %  nemocných. Mezi nejčastěji referovanými  nežádoucími účinky léčby byly otoky nohou  (8 %), bolest hlavy (4 %) a únava (3 %).   Potíže byly ale mírné a nevyžadovaly ani  hospitalizaci, ani přerušení léčby.   Ve světle výše uvedených údajů je  zřejmé, že uvedená fixní kombinace  je vhodná pr o léčbu hypertenze.   Výhodou je odlišný mechanismus  účinku obou složek, který vede k posílení  antihypertenzního účinku, a tím  i snadnějšímu dosažení cílových hodnot  krevního tlaku. Vzhledem k přítomnosti
bisoprololu je lék vhodný  u hypertenze se známkami zvýšené  sympatické aktivity a u nemocných  s hyperkinetickou cirkulací. Indikovaný
je dále u pacientů s hypertenzí  a ICHS, syndromem anginy pectoris  a u stavů po infarktu myokardu. U anginy  pectoris (vyjma vazospastické)
je výhodná synergie antianginózního  efektu obou složek. Nelze opominout  ani léčbu hypertoniků s některými  tachyarytmiemi. Vzhledem k vysoké  beta1 selektivitě bisoprololu je možné  použití u ICHDK, u které navíc přistupuje  vliv amlodipinu, který omezuje  vazokonstrikci navozenou blokádou  beta2 receptorů. S opatrností lze preparát  podávat i u CHOPN, kde se opět  pozitivně uplatňuje převážně beta1  selektivita betablokátoru. Kombinace  umožní podávat menší dávku aml odipinu,   čímž se můžeme vyvarovat  případnému vzniku otoků dolních  končetin. Obě účinné látky mají  dlouhodobý účinek, takže dovolují  podávání jedenkrát denně. To spolu  s minimem nežádoucích příznaků  vede ke zvýšení compliance pacientů.   Z pohledu lékaře je třeba vyzdvihnout  nabídku čtyř odlišných dávek, které  umožní titraci léčebného efektu přesně  podle potřeb daného pacienta.

Kazuistika pacientky s hypertenzní chorobou

63letá žena, štíhlá nekuřačka, s naprosto  němou rodinnou anamnézou stran kardiovaskulárních  chorob, byla odeslána na  naše pracoviště k vyšetření  hypertenze. Ta u ní byla zjištěna 2013. Kromě appendektomie v dětství  nikdy vážněji nestonala. Praktický lékař  jí nasadil kvůli vstupním hodnotám  krevního tlaku 170/100 mm Hg Lozap H  tabletu ráno a Lozap 50 mg jednu tabletu  večer. Vzhledem k tomu, že se tlak nedařilo  dlouhodobě kompenzovat, odeslal ji  k nám na vyšetření. Nutno ještě podotknout,   že výše uvedená dáma je profesorkou  hudby, stále pracující a nesmírně  aktivní, ale poněkud roztržitá a úzkostná.   Připouštěla, že si poměrně často  zapomene vzhledem ke své vytíženosti  vzít večerní dávku léku. Dále uváděla, že  pozoruje, zvláště při stresu, vyšší tepovou  frekvenci. Při somatickém vyšetření byl  nález až na krevní tlak a tepovou frekvenci  (165/100 mm Hg a 90 tepů/min) zcela  v normě. Biochemická vyšetření, včetně  stanovení TSH, glykémie a spidogramu,   byla také úplně normální. Ani EKG nevykazovalo  patologických známek, vyjma  urychleného sinusového rytmu.   Pacientce jsem nasadil Bigital 5 mg/5 mg. Po několika týdnech přišla na kontrolu  nesmírně spokojená, že dávkování  jednou denně jí vyhovuje a palpitace zcela  ustoupily. Krevní tlak byl 130/80 mm Hg  a tepová frekvence poklesla na 68 tepů/  min. I při dalším sledování byly hodnoty  tlaku normální a nebyla již nikdy řítomna
tachykardie. Dodatečně provedené  holterovské EKG monitorování prokázalo  sinusový rytmus, bez arytmií, s průměrnou  tepovou frekvencí 70/min. Kazuistika  ukazuje pacientku se středně závažnou  arteriální hypertenzí a hyperkinetickou  cirkulací, kde kombinace bisoprololu  s amlodipinem vedla k rychlé kompenzaci  krevního tlaku a přinesla i promptní úlevu  od dalších potíží.  

Co říci závěrem?

Domnívám se, že fixní  kombinace bisoprololu a amlodipinu  nám přinesla do spektra ostatních  antihypertenziv velmi účinný, bezpečný  a výborně tolerovaný lék.  

Zdroje:  

1. Filipovský J, Widimský J jr. , Ceral J, et al.   Diagnostické a léčebné postupy u arteriální  hypertenze-verze 2012. Doporučení České
společnosti pro hypertenzi. Vnitř Lék 2012;   58 (10) : 785–801.  

2. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013  ESH/ESC Guidelines for the management  of arterial hypertension. J Hypertens 2013;   31:1281– 357.  

3. Lepší P. Současné postavení amlodipinu  v léčbě systémové hypertenze. Acta  medicinae 2012; 1:5-6.  

4. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NE, et al. for  the ASCOT Investigators. Prevention  of cardiovascular events with an  antihypertensive regimen of amlodipine  adding perindopril as required versus  atenolol adding bendroflumethiazide as  required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac  Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm  (ASCOT-BPLA). Lancet 2005; 366:895–906.

5. Špinar J, Vítovec J. Postavení blokátorů  kalciových kanálů v léčbě hypertenze.   Farmakoterapie 2012; 4:435–442.  

6. Widimský J jr. , Widimský J, et al. Hypertenze.   Triton, Praha 2014; 247–56.  

7. Dahlöf B, Lindholm LH, Hansson L et al.   Morbidity and mortality in the Swedish trial  in Old Patients with Hypertension. (STOPHypertension).
Lancet 1991; 338:1281–5.

8. Bradley HA, Wiysonge CS, Volmink JA et  al. How strong is the evidence for use  of beta-blockers as first-line therapy for  hypertension? Systematic review and metaanalysis.   J Hypertens 2006; 24:2131–41.

9. Wang JG, Staessen JA, Li Y et al. Carotid  intima-media thickness and antihypertensive  treatment: a meta-analysis of randomized  controlled trials. Stroke 2006; 37:1933–40.  

10. Špinar J, Vítovec J. Tepová frekvence  a kardiovaskulární onemocnění. Interní  medicína pro praxi 2009; 11:7–8.

11. Palatini P, Thijs L, Staessen JA, et al. Predictive  value of clinic and ambulatory heart rate  for mortality in elderly subjects with systolic  hypertension. Arch Intern Med 2002;   162:2013–21.  

12. Palatini P, Dorigatti F, Zaetta V, et al. Heart  rate as a predictor of development of  sustained hypertension in subjects for  stage 1 hypertension: the HARVEST Study. J  Hypertens 2006; 24:1873–80.

13. Rana R, Patil A. Efficacy and safety of  bisoprolol plus amlodipine fixed dose  combination in essential hypertension. The  Ind Pract 2008; 61 (4) : 225–234.

Zdroj:   MUDr. Jaroslav Brotánek,   kardiologická ambulance  interního oddělení,  
Thomayerova nemocnice,   Praha